降低心血管剩留风险：甘油三酯、Lp（a）的突破

除降低LDL-C减少心血管事件外，在针对血脂相关的心血管剩留风险研究方面也有新突破。 高甘油三酯血症与增加的心血管事件风险相关，近年来越来越多的研究关注ASCVD高风险和极高风险患者在他汀治疗基础上降低甘油三酯可否减少心血管剩留风险。2018年AHA大会公布了REDUCE-IT研究结果，显示在心血管高危和极高危并有甘油三酯水平增高（135~499 mg/dl，中位216 mg/dl）患者，他汀治疗基础上加用高纯度n-3脂肪酸（鱼油）4 g/日显著降低甘油三酯和非-HDL-C，也带来了主要心血管终点事件降低24.8%的获益，为未来多靶点干预血脂异常带来新的希望。 越来越多的遗传学和流行病学研究一致性显示，脂蛋白（a）[Lp（a）]与心血管风险相关。由于缺乏有效降低Lp(a)的干预药物使这一领域的研究缺乏重大的突破。令人欣喜的是，继2017年首次发表针对Lp(a)中载脂蛋白（a）[apo（a）]的反义寡核苷酸（ASO）在正常受试者可剂量依赖性降低Lp(a)，2018年AHA公布另一项IIb期临床研究，apo（a）的ASO可显著降低Lp(a)达70%~80%，并且以20 mg/周皮下注射疗效最佳，安全性尚好，该药物剂量将用于即将进行的Ⅲ期临床终点事件研究，值得期待。 FOURIER研究及ODYSSEY OUTCOMES研究均发现，PCSK9抑制剂可显著降低循环Lp(a)。一项荟萃分析纳入27项随机对照临床研究，共11 864例受试者，分析显示PCSK9抑制剂在降低LDL-C同时对Lp(a)有显著效果，PCSK9抑制剂降低Lp（a）是否带来更多心血管获益是目前临床关注的热点之一。 未来，血脂异常治疗策略首先强调LDL-C为首要干预靶标，LDL-C降得更低可为高危或极高危患者带来更多获益。其次，对于心血管剩留风险相关的部分血脂异常指标，包括针对高甘油三酯、高Lp（a）的治疗国际也有相应的临床干预研究，实现血脂异常的多靶点治疗，期待更好地防治ASCVD。

OSLER开放标签延展研究：证实依洛尤单抗的长期疗效和安全性

2018年AHA大会公布了使用依洛尤单抗5年观察结果，在一直使用依洛尤单抗治疗的患者中，LDL-C降幅维持在接近60%，整个观察期中不良反应的发生保持在低水平，认知功能异常发生率非常低，未增加新发糖尿病风险。 目前，他汀仍是最重要的抗动脉粥样硬化基石药物，在他汀治疗基础上，对于LDL-C不达标的患者，特别是极高危ASCVD患者，联合非他汀类药物包括胆固醇吸收抑制剂依折麦布或PCSK9抑制剂，进一步降低LDL-C，旨在进一步减少ASCVD再发事件。

ODYSSEY OUTCOMES研究：PCSK9抑制剂降低LDL-C改善预后且具有安全性的又一证据

2018年ACC年会公布了ODYSSEY OUTCOMES研究结果，纳入18 000多例高强度他汀治疗（89%）后LDL-C仍不低于70 mg/dl的急性冠状动脉综合征（ACS）患者，加用alirocumab，与安慰剂组相比，LDL-C进一步降低54%，主要终点事件减少15%，关键的次要终点事件减少20%，同样显示安全性良好。再一次证实，PCSK9抑制剂可通过显著降低LDL-C带来心血管终点事件的减少。

2018 AHA/ACC胆固醇管理指南公布

2018年AHA联合其他多个学会公布胆固醇管理指南（AHA指南），对未来积极管理胆固醇防治ASCVD有重要指导意义，对于我国未来ASCVD防治策略也有重要借鉴之处。首先，AHA指南强调健康生活方式及对血脂异常患者治疗性生活方式干预的重要性。其次，强调个体化治疗策略。AHA指南的个体化治疗策略根据不同ASCVD危险分层而制定。 在一级预防中，不同危险分层有不同的干预策略；在二级预防中，指南将ASCVD患者又分为极高危ASCVD和非极高危ASCVD，也给出不同的干预策略，极高危ASCVD患者强调将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降得更低一些。强调进行降脂治疗时要在4~12周进行血脂复查及安全性监测。最后，AHA指南坚持胆固醇理论，并且基于LDL-C水平“低一些更好”的原则提出更为务实的降脂治疗策略。与2013年“唯他汀”的胆固醇管理指南不同，新版指南对非他汀类药物也进行相应推荐，并强调详尽的个体化治疗策略。 AHA指南并未设立新的降LDL-C目标值，而是把启用非他汀类药物干预的阈值作为一个重要切点，特别是对于部分高危患者。如果患者具有多重心血管疾病危险因素，使用最大耐受剂量他汀后LDL-C仍≥100 mg/dl，需启用非他汀类药物；对于极高危ASCVD患者，如果经高强度他汀治疗后，LDL-C仍≥70 mg/dl，建议加用胆固醇吸收抑制剂依折麦布以及新型PCSK9抑制剂。 在借鉴AHA指南的同时，我国仍需适于国情的降脂治疗策略。2016年公布的中国成人血脂异常防治指南，根据我国人群的前瞻性队列研究结果提出符合国人的ASCVD危险分层，对于血脂异常患者首先需依据ASCVD危险分层方案确定患者的风险程度；同时，基于不同种族特点尤其是降脂药物安全性的考虑，仍首推中等强度他汀，或与非他汀类药物联合使用，提高中国人群的降脂药物使用率以及高危和极高危患者的LDL-C达标率。遵循胆固醇理论，无论使用何种降脂药物，最值得关注的是LDL-C的降低幅度和达到的绝对水平，这是目前在ASCVD防治中看得见、摸得着的治疗策略。

ODYSSEY LONG TERM研究事后分析：alirocumab降低ASCVD患者主要心血管事件

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）增高的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者复发心血管事件风险增高。2017年ACC年会上展示的一项最新研究对ODYSSEY LONG TERM中的1075例ASCVD患者进行了事后分析，探讨了与安慰剂（PL）相比alirocumab（ALI）的疗效及安全性。结果发现，干预24周时，ALI组及PL组的LDL-C相较于基线的变化分别为-62.7%和0.1%；两者间存在显著差异，且上述差异可持续长达78周。进一步分析显示，与PL相比，ALI可显著降低主要不良心血管事件（MACE）发生率（2.3% vs. 5.1%）及首发事件的发生风险（HR=0.438，95%CI：0.225~0.852；P=0.0149），但总体安全性相当。Cox回归模型分析显示，治疗期间，LDL-C每降低38.6 mg/dl，ASCVD患者的总体心血管事件风险可降低26.5%（P=0.0109）。上述结果提示，对于ASCVD患者而言，与安慰剂相比，ALI可显著降低LDL-C水平及MACE风险。

ODYSSEY OUTCOMES研究的临时基线数据

很多ACS患者虽然接受了强化他汀治疗，但低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平及复发心血管事件风险仍非常高。2017年ACC年会上展示了ODYSSEY OUTCOMES研究的临时基线数据。这项研究从57个国家1297家中心入选18 536例高强度他汀和/或其他调脂治疗后LDL-C仍不达标的近期发病ACS患者，将其随机分为alirocumab组与安慰剂组，旨在探讨alirocumab能否显著并持续降低LDL-C并改善上述ACS患者的结局。目前研究已完成入选及随机化工作，受试者基线平均LDL-C为87 mg/dl；心肌梗死及不稳定心绞痛患者分别占83%和17%，随机化时的发病平均时间为2.6个月，89%应用过高强度他汀治疗，94%仍坚持高强度他汀治疗12个月。该研究有望确定在强化他汀及指南指导的治疗基础上加用PCSK9抑制剂alirocumab能否降低ACS患者的心血管事件。

荟萃分析：PCSK9抑制剂对高胆固醇血症患者临床结局的影响

2017年ACC年会上展示的一项最新研究对有关evolocumab、alirocumab及bococizumab对成人高胆固醇血症血脂水平及临床结局影响的33项Ⅱ期及Ⅲ期临床试验16 721例患者数据进行了荟萃分析。其中，接受PCSK9抑制剂及对照干预的受试者分别有10 532例和6189例。结果发现，与对照干预相比，PCSK9抑制剂可更显著降低低密度脂蛋白胆固醇（加权平均差= -49.4%，95%CI：-53.6%~-45.2%，P<0.001；异质性P值<0.001，I2=94.0%）及全因死亡率（OR=0.54，95%CI：0.33~0.90，P=0.023；异质性P值=0.645，I2=0%）；但严重不良事件发生率及裁定心血管事件发生率相似（OR=0.97，95%CI：0.86~1.09，P=0.636，异质性P值=0.989，I2=0%和OR=0.93，95%CI：0.73~1.18，P=0.585，异质性P值=0.563，I2=0%）。上述结果提示，PCSK9抑制剂可改善高胆固醇血症患者的血脂谱并降低全因死亡率。未来，有关该类药物的大规模心血管结局试验将为其临床获益提供更多循证证据。

对14项ODYSSEY研究的汇集分析：alirocumab在伴或不伴糖尿病的高胆固醇血症患者中应用的安全性

2017年ACC年会上展示的一项最新研究对14项双盲随机临床试验的高胆固醇血症患者数据进行了荟萃分析。结果发现，不论患者是否合并糖尿病，与对照干预（安慰剂或依折麦布）相比，alirocumab（75/150 mg，每2周1次）的安全性相当，仅注射部位反应的发生更频繁。不过，与不伴糖尿病者相比，伴糖尿病的高胆固醇血症患者应用alirocumab时更少发生注射部位反应。

CARAT研究：CER-001不能降低冠脉斑块负荷

既往研究发现，输注重组高密度脂蛋白（HDL）可促进胆固醇逆转运，改善血管反应性，有望逆转冠脉粥样硬化。。2017年ACC年会上展示的CARAT研究最新结果显示，与安慰剂相比，将前β HDL模拟物CER-001输注至近期心肌梗死患者的动脉内，并不能降低冠脉斑块负荷。该项Ⅱ期研究共从4个国家35家中心入选粥样斑块体积百分比（PAV）>30%的301例近期急性冠脉综合征（ACS）患者，将其随机分为两组，分别接受CER-001（3 mg/kg，10周1次）及安慰剂干预。结果发现，与安慰剂相比，CER-001并不能降低冠脉斑块负荷。与基线相比，CER-001组与安慰剂组主要终点（与基线相比PAV的变化）分别为-0.41%和-0.09%，两组无显著统计学差异；主要次要终点总粥样硬化体积分别减少了6.6 mm3和5.6 mm3，PAV逆转率分别为57.7%和53.3%，均无显著差异。此外，两组的低密度脂蛋白胆固醇降幅相当，不良事件发生率相似且均非常低。上述结果提示，虽然CER-001具有良好的耐受性，但似乎并不能为ACS患者带来获益，不是一种非常有前景的治疗选择。

EBBINGHAUS研究：采用evolocumab将LDL-C降至<25 mg/dl对认知功能无影响

FOURIER研究的子研究——EBBINGHAUS认知功能研究于基线、干预24周、48周、96周及研究结束时采用剑桥神经认知自动化成套测试软件评估了FOURIER研究受试者的执行功能、记忆功能及反应时间。2017年ACC年会上展示的该研究中位随访19.8个月的结果。研究发现，与安慰剂相比，evolocumab对执行功能并无显著影响（非劣效性P值<0.0001），对所有次要终点的影响也相似。这提示，目前尚无证据显示在他汀治疗基础上加用evolocumab会导致记忆丧失或其他认知问题，即使将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降至25 mg/dl时也是如此。

最大耐受剂量他汀治疗基础上加用alirocumab及evolocumab对LDL-C及10年CVD风险的影响

2017年ACC年会上，一项长达10年的开放标签、上市后研究发现，对于伴有杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的心血管疾病（CVD）患者而言，在最大耐受剂量他汀治疗基础上加用alirocumab（ALI）75 mg、ALI 150 mg及evolocumab（EVO）140 mg可使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分别降至64 mg/dl、70 mg/dl和65 mg/dl，降幅分别达45%、64%和63%；可使NIH定义的10年CVD风险分别降低37%、50%和54%，使AHA定义的10年CVD风险分别降低21%、35%和32%。这提示，对于伴有HeFH的CVD患者，ALI 75 mg、ALI 150 mg及EVO 140 mg可使LDL-C降至64~70 mg/dl，降幅达45%~64%，并能显著降低10年心血管风险，且具有良好的安全性。

ORION 1研究：PCSK9 siRNA inclisiran降低LDL-C的疗效及安全性

影响肝脏PCSK9产生的小干扰RNA（siRNA）inclisiran可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平且无需频繁给药。2017年ACC年会上展示的有关inclisiran的Ⅱ期双盲随机对照临床研究——ORION 1研究的中期分析显示，单次应用inclisiran后可使LDL-C降低约51%，且作用可达3个月之久，并具有良好的安全性。近期对501例动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）及其高危患者的长期分析显示，每季度及每半年应用一次inclisiran，应用6个月后可分别使LDL-C降低27.9%~41.9%和35.5%~52.6%；应用8个月后仍可显著降低PCSK9及LDL-C水平，以每季度应用一次300 mg降低LDL-C的作用最显著，可使48%的患者LDL-C水平降至<50 mg/dl。就安全性而言，安慰剂组与inclisiran组的严重不良事件发生率分别为8%和11%。Inclisiran组仅5%的患者出现了注射部位反应。上述结果提示，inclisiran每季度或每半年应用一次均可持续降低LDL-C水平，并具有良好的安全性。

SPIRE-1及SPIRE-2研究：bococizumab在心血管高危患者中应用的心血管安全性及疗效

2017年ACC年会展示了有关bococizumab的心血管结局试验（CVOT）——SPIRE-1及SPIRE-2研究结果，这两项研究共纳入27438例受试者（93%基线接受了他汀治疗）。结果发现，bococizumab干预12周可使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低54.2%，干预52周时上述降幅减弱至43%。16%的患者应用bococizumab后出现了抗药抗体，而该抗体的出现可使bococizumab降低LDL-C的作用减弱31%，且抗体水平越高，LDL-C的降幅减弱程度越大。这直接导致该药的研发被终止。此外，研究发现，不论抗药抗体状态如何，应用bococizumab后患者的LDL-C降幅均存在较大个体差异。入选患者LDL-C>70 mg/dl的SPIRE-1研究发现，bococizumab干预7个月对主要终点事件并无影响；而入选患者LDL-C>100 mg/dl的SPRIE-2研究则显示，bococizumab干预12个月可使主要终点发生风险降低21%。这提示，bococizumab仅能使基线LDL-C水平>100 mg/dl的患者获益。

FOURIER研究主要结果

2017年ACC年会展示了FOURIER研究主要结果。FOURIER研究入选27 564例经优化降脂治疗后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）仍未控制的心血管疾病高危患者。结果发现，在他汀治疗基础上加用PCSK9抑制剂evolocumab干预48周可使LDL-C从92 mg/dl降至30 mg/dl（降幅达59%，作用持续整个研究期间），且未见新的安全性问题。Evolocumab使扩展主要不良心血管事件（MACE，因不稳定心绞痛住院、冠脉血运重建、心肌梗死、卒中及心血管死亡的复合终点）风险降低15%，绝对风险降低2%；MACE（首发心肌梗死、卒中及心血管死亡的复合终点）风险降低20%，绝对风险降低2%；但对心血管死亡率及全因死亡率无显著影响。Evolocumab可使心肌梗死、卒中及冠脉血运重建风险分别降低27%、21%和22%。研究期间未见新的安全性问题。